中国科学技术大学王细胜和李彦课题组：可见光诱导、自促进的镍催化三组分偶联反应及其机理研究

近年来，可见光催化与过渡金属催化相结合在高效构建碳-碳或碳-杂原子键方面取得了重大进展。然而，此类方法严重依赖贵金属光催化剂（如Ir、Ru）的使用，因此无外加光敏剂的可见光促进的有机反应逐渐成为该领域的研究热点之一。与传统的光/过渡金属双催化不同，光诱导生成的激发态过渡金属配合物可以用作光敏剂和偶联催化剂，在这类反应中不必依靠昂贵的金属光催化剂，极大地增加了该类反应的应用价值。近年来，激发态铜或钯的金属络合物催化的偶联反应取得了极大的发展，而在直接光照活化镍配合物方面仅开发了几种使用芳基卤化物作为亲电试剂的两组分交叉偶联反应。另外，虽然三组分反应是构建各种复杂分子的有力合成方法，而通过光诱导镍催化策略实现三组分双官能化的方法仍未开发。

图1  背景介绍

本文作者采用1,3-烯炔1a作为模板底物，对甲苯亚磺酸钠2a作为自由基源，4-溴苯腈3a作为偶联试剂，经过催化剂及光源的筛选，确定了预合成的NiCl₂•dtbpy作为催化剂，效果最佳。对照实验表明，镍、配体、光等反应要素均是必要的。 

表1 条件筛选

在最优条件下，作者进行了细致的底物范围拓展。无论是芳基亚磺酸钠还是烷基亚磺酸钠，给电子基取代的芳烃卤代物、吸电子基取代的芳烃卤代物、芳基烯炔、烷基烯炔，甚至炔烃末端未取代的烯炔，均能够较好的完成反应，得到相应的双官能化产物。 

表2 底物拓展 

为进一步证明该方法的合成应用价值，作者尝试进行了生物活性分子49的全合成（图2）。烯炔46的光诱导官能化能以优异的产率得到联烯产物47。随后经过氢化和脱保护后生成的二醇48，经过环胺化和酰化，得到目标分子49。这条新开发的合成路线只需3次分离，总收率达37%。

图2 生物活性分子全合成

为更深入地了解该光诱导反应的机理，作者进行了一系列机理研究。首先，自由基时钟实验以44%的收率得到了开环联烯产物50，证实了在催化循环中产生了砜基自由基（图3a）。基于先前报道的光镍双催化反应机理，烯炔捕获砜自由基可产生炔丙基自由基 A，之后可能异构化为联烯自由基B，随后被镍所捕获。而Ni(III) 物种C可能由两种途径得到（图3b）：a）通过芳基卤化物与Ni（0）的氧化加成原位产生的Ar-Ni（II）中间体直接捕获自由基；b) Ni(0) 捕获联烯基自由基B，然后与芳基卤化物氧化加成得到。为了确认确切的氧化过程，作者合成了Ni(II)络合物51并进行了多个对照实验。Ni(II)络合物51能够以催化量催化模板反应（图3c，反应1），但在不存在芳基溴的情况下，使用1当量Ni(II)络合物51无法检测到产物4（图3c，反应2）。当额外增加1当量4-乙酰苯基溴化物3b时，能以51%的产率得到4-乙酰苯基偶联产物52，但仍然没有4-氰基苯基偶联产物4（图3c，反应3）。以上结果表明Ni(II) 络合物51虽能转化成有催化活性的镍物种，但并不是该催化循环中的中间体。

图3  自由基捕获和镍中间体实验

此外，开关灯实验（图4）表明，该双官能化反应需要持续的光照，而不涉及光引发的自由基链过程。作者进一步监测了该反应的收率随时间的变化（图5a），发现该光氧化还原过程在最早的7小时内表现出明显的起始阶段（收率：6.6%），但联烯产物20的产率在接下来的13小时内上升到58%，为明显的加速阶段。最后，由于反应物的消耗，反应速率下降，在最后4小时内20的收率仅增加了3%。这些数据清楚地表明该反应可能涉及自催化过程。结合以往的报道，鉴于在砜自由基产生后，镍催化的交叉偶联不涉及光照，作者推测这种自催化可能参与光氧化还原催化。加速阶段的存在证明砜基不会通过亚磺酸盐-芳烃之间的电子转移产生。那么真正的光敏物质应该是在反应体系中原位生成的，可能是产物本身，也可能是副产物！在核磁监测实验中，作者在反应前期观察到了催化量的芳基砜副产物。为检测真正的光活性物质，在标准条件下分别加入联烯产物20和芳基砜副产物，观察诱导期的变化。结果表明，联烯产物20可以促进反应，而芳基砜副产物对该反应并没有影响（图5b）。此外，在添加简单结构的联烯53后诱导期受到抑制，表明联烯结构和砜基基团都是启动这种光诱导转化所必需的。

图4 开关灯实验

图5 速率曲线 (a)反应进程; (b)添加物对初始速率的影响。.

受以上实验结果的启发，作者进行了荧光猝灭实验，发现联烯产物20的荧光可以通过添加Ni^IICl₂•dtbpy 或 Ni^ICl•dtbpy来猝灭（图6）。随后作者进行瞬态吸收动力学研究时发现，联烯产物20、Ni(II)或Ni(I) 都不能被激发到长寿命的激发态以诱导转变（图7a-c），但联烯产物20和Ni(I)混合时在脉冲激光激发后可以形成长寿命的激发态（图7e），并且可以被亚磺酸钠猝灭（图7f），这表明可能涉及磺酰基联烯-Ni(I) LMCT 激发态。

图6 荧光猝灭实验，添加不同物质时20(0.1 mM)的发射光谱。

图7 460 nm脉冲激光激发后不同物质在选定波长下的瞬态吸收动力学。(a) 20 (1 mM); (b) Ni(II) (1mM); (c) Ni(I) (1 mM); (d) 20 (1 mM) and Ni(II) (1 mM); (e) 20 (1 mM) and Ni(I) (1 mM); (f) 20 (1 mM), Ni(I) (1 mM) and 2c (20 mM).

基于以上的机理研究和已报道的光镍双催化循环机理，作者提出了一种可能的机理，如图8所示。由联烯20和Ni(I)形成的光活性物质可以通过可见光照射生成激发态，随后亚磺酸钠2c与其作用，生成甲基砜自由基、Ni(0)和游离的联烯20。所得到的Ms•自由基被烯炔1a捕获，得到炔丙基自由基E，其可异构化为联烯自由基F，再被还原猝灭过程产生的Ni(0)物质所捕获得到Ni(I)配合物G。最后Ni(I)配合物G经历氧化加成、还原消除过程得到所需产物20，并释放Ni(I)催化剂进入下一个循环。

图8 机理推测

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生呼朵朵为文章的第一作者，王细胜教授和李彦副教授为通讯作者。详细内容见：Duo-Duo Hu, Qian Gao, Jing-Cheng Dai, Ru Cui, Yuan-Bo Li, Yuan-Ming Li,Xiao-Guo Zhou, Kang-Jie Bian, Bing-Bing Wu, Kai-Fan Zhang, Xi-Sheng Wang*, Yan Li*. Visible-Light-Induced, Autopromoted Nickel-Catalyzed Three-Component Arylsulfonation of 1,3-Enynes and Mechanistic Insights. Sci. China. Chem. 2022, DOI: 10.1007/s11426-021-1193-5.

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